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来源:发布时间:2020-06-16

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美国国立卫生研究院:关于癌症靶向治疗,每个患者要了解的十件事

美国国立卫生研究院:关于癌症靶向治疗,每个患者要了解的十件事

近年来,新一代抗肿瘤药物的兴起让肿瘤的治疗从细胞毒性药物治疗时代跨越到基于基因组测序的精准靶向治疗新时代。并且,经过充分的临床证明,分子靶向治疗不仅能精准地“杀灭肿瘤”,而且能延缓肿瘤发展进而延长患者带瘤生存期,肿瘤患者的终极治疗目标将从“治愈”转向“慢性病管理”理想状态,就像有人要一直服用降压药、降糖药一样,癌症也可以看作是一种慢性病,只不过是一直服用抗肿瘤药。以肺癌为例,从前肺癌晚期平均生存时间只有10个月左右,现在50%的肺癌晚期患者生存期可以通过一代一代的靶向药序贯治疗达到三四年。


但是临床中还是有很多患者对靶向治疗一知半解,不了解它的适应症,潜在风险,选择的时机等等,今天,全球肿瘤医生网医学部将为大家系统的科普,希望给想要选择靶向治疗的病友们答疑解惑,提供帮助。


内容大纲:

一,什么是靶向治疗?

二,靶向治疗与化疗有什么区别?

三,靶向治疗的靶标是如何确定的?

四,靶向治疗分为哪几类?

五,如何确定自己适不适合靶向治疗?

六,靶向治疗的局限性有哪些?

七,靶向治疗有副作用吗?

八,目前各类癌症获批上市的靶向药有哪些?

九,哪些靶向药可以不用检测靶点?

十,接受靶向治疗的最佳时机是什么时间?


一,什么是靶向治疗?


所谓靶向治疗,是指在细胞分子水平上,针对已经明确的致癌位点,也就是我们通常说的靶标,(该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子,也可以是一个基因片段)设计相应的靶向药物,药物进入体内会特意选择致癌位点相结合,通过干扰参与癌症生长,发展和传播,使肿瘤细胞特异性死亡,而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞,最终实现对不同患者和疾病的精准治疗并取得最佳治疗效果!

二,靶向治疗与化疗有什么区别?


第一,靶向治疗作用于与肿瘤相关的特定分子靶点;而大多数标准化疗对所有快速分裂的正常细胞和肿瘤细胞均起作用。


第二,靶向治疗是刻意选择并设计作用于特定的分子靶点;而大部分化疗标准方案则用于杀死细胞。


第三,靶向治疗常常是细胞抑制剂(cytostatic,也就是说,它们具有细胞抑制性,阻断了肿瘤细胞增殖),而标准化疗药物具有细胞毒性(cytotoxic,也就是说,它们通过细胞毒性,直接杀死肿瘤细胞)。


三,靶向治疗的靶标是如何确定的?


靶向治疗目前是许多抗癌药物开发的焦点。而靶向治疗研发成功的先决条件就是要找到良好的靶标,最理想的靶标就是只存在于癌细胞而不存在正常细胞。基于这种特异性靶标研发的药物能达到最大限度杀灭癌细胞,同时对正常细胞没有伤害的目的。


1,找到最佳靶标的一种方法是找出存在于癌细胞但不存在正常细胞或在癌细胞中更丰富的蛋白质作为潜在的靶标,特别这些蛋白还参与细胞生长或存活。比如人表皮生长因子受体2蛋白(HER-2)。HER-2在一些癌细胞的表面上以高水平表达如胃癌和乳腺癌,而已经上市的曲妥珠单抗(赫赛汀)正式靶向这种蛋白,效果显著。


2,另一种方法是确定癌细胞是否产生促进癌症进展的突变(改变)蛋白质。例如,细胞生长信号蛋白BRAF 在许多黑素瘤中以BRAF V600E存在。Vemurafenib(威罗非尼 Zelboraf®)靶向BRAF V600E。


3,研究人员还研究了癌细胞中存在的染色体异常,有时,这些染色体异常会导致融合基因(一种包含两个不同基因部分的基因)的产生,其产物称为融合蛋白,可能会促进癌症的发展。例如,甲磺酸伊马替尼(Gleevec®)靶向BCR-ABL融合蛋白,该融合蛋白由两种基因组成,这些基因在一些白血病细胞中结合在一起并促进白血病细胞的生长。


四,靶向治疗分为哪几类?


了解了靶向治疗的几种机理,我们再来看下靶向治疗有哪些类型。大多数靶向疗法是小分子或单克隆抗体。小分子药物小到可以很容易地进入细胞,所以它们常作用于细胞内的目标。单克隆抗体是不能轻易进入细胞内的药物,相反,它们附着在癌细胞表面的特定目标上。


目前,根据FDA批准的几种靶向疗法分为激素疗法,信号转导抑制剂,基因表达调节剂,凋亡诱导剂,血管生成抑制剂,免疫疗法和毒素递送分子。这里简单给大家科普下:


激素疗法:一些癌症是依赖激素生长的,比如乳腺癌和前列腺癌,因此阻止身体产生激素或干扰激素的生成就能阻止癌症。这类药物包括他莫昔芬和阿比特龙。


信号转导抑制剂:一旦癌细胞接收到特定信号,就会通过一系列生化反应在细胞内传递,最终导致癌细胞大量增值分化。信号转导抑制剂干扰这种不适当的信号传导。


基因表达调节剂:可以控制基因表达中起作用的蛋白质的功能。


细胞凋亡诱导剂:细胞凋亡是人体用于去除不需要的或异常细胞的一种方法,但癌细胞具有避免细胞凋亡的策略。细胞凋亡诱导剂可以绕过这些策略导致癌细胞死亡。


血管生成抑制剂:血液供应氧气和营养是肿瘤生长所必需的。干扰血管生成的治疗可能阻止肿瘤生长。一些抑制血管生成的靶向疗法会干扰血管内皮生长因子(VEGF)的功能,阻断肿瘤血管生成。比如贝伐单抗。


免疫疗法:激活自身免疫系统破坏癌细胞。一些免疫疗法是识别癌细胞表面特定分子的单克隆抗体。比如现在被誉为抗癌神药的PD-1。


毒素递送分子:提供有毒分子的单克隆抗体可特异性地导致癌细胞死亡。一旦抗体与其靶细胞结合,与抗体相关的毒性分子 - 例如放射性物质或有毒化学物质 - 被细胞吸收,最终杀死该细胞。毒素不会影响缺乏抗体靶标的正常细胞。比如现在新型的抗体偶联药物(T-DM1).

五,如何确定自己适不适合靶向治疗?


有些癌症,大部分患者都可以接受靶向治疗 ,比如白血病,大多数患者都有BCR-ABL融合基因,可以使用在药神中被广为人知的救命药格列卫。


而对于其他癌症类型,靶向治疗的使用仅限于肿瘤具有明确靶标的特定基因突变的患者;,必须进行基因检测测试患者的肿瘤组织以确定是否存在合适的靶点。没有突变的患者不适合,因为治疗没有任何目标。关于基因检测的相关问题,大家可以仔细看看这篇文章:癌症基因检测“水很深”,请收藏这份史上最全的指导手册(患者版)!


有时,靶向治疗是癌症确诊后的首选治疗方案,而有时,靶向治疗是作为放化疗无效,已经没有更好治疗方法时的最后尝试。最佳的选择时间,需要有经验的临床医生根据基因检测报告和患者自身的情况判断。

六,靶向治疗有哪些局限性?


虽然靶向药的效果远超化疗,副总用也更小,但靶向治疗确实也有一些局限性。


一,容易产生耐药性。

靶向治疗的耐药性通常分为两种方式发生:

  • 靶标本身通过突变而改变,使得靶向治疗不再对其有效,

  • 肿瘤找到实现不依赖于靶标的肿瘤生长的新途径。


解决耐药的方式有两种:

  • 联合使用靶向治疗。例如,最近的研究发现,使用两种疗法靶向细胞的不同部分的信号传导途径达拉菲尼和曲美替尼,对比单独使用达拉菲尼,能显著其减缓BRAF V600E突变黑色素的疾病进展。


  • 另一种方法是将靶向疗法与一种或多种传统化疗药物组合使用。例如,靶向治疗曲妥珠单抗(赫赛汀)与多西他赛联合治疗HER2阳性转移性乳腺癌的效果更好。

二,发现靶标,但是针对靶标的结构和功能调节方式难以开发药物。

典型的例子就是Ras基因,这种信号蛋白在多达四分之一的癌症中发生突变(并且在大多数某些癌症类型中,例如胰腺癌)。但迄今为止,没有任何可直接靶向Ras信号传导的抑制剂。


七,靶向治疗的副作用有哪些?

靶向治疗的毒性远低于传统化疗药物,因为癌细胞比正常细胞更依赖于靶点。但是,靶向治疗仍具有显着的副作用。


其中最常见的副作用是腹泻和肝脏问题,如肝炎和肝酶升高。

其他副作用包括:

  • 皮肤问题(痤疮皮疹,皮肤干燥,指甲变化,脱毛)

  • 异常血液凝固和伤口愈合

  • 高血压

  • 胃肠穿孔(一些靶向治疗的罕见副作用)


需要提醒广大病友注意的是,某些靶向治疗的副作用出现预示着更好的预后。例如,在用信号转导抑制剂厄洛替尼(Tarceva®)或吉非替尼(Iressa®)治疗时发生痤疮样皮疹(类似痤疮的皮疹)的患者,往往比不发生皮疹的患者治疗效果更好。类似地,在用血管生成抑制剂贝伐单抗治疗时发生高血压的患者通常具有更好的预后。


八,目前各类癌症获批上市的靶向药有哪些?


目前,美国FDA已批准用于治疗各类癌症的靶向药如下:(其中一些靶向药被批准用于治疗多种类型的癌症),之前Rossy给大家专门整理过一篇靶向药大全,想了解详情的可以点击:癌症靶向及免疫药物史上最全大盘点!

肺癌:


贝伐单抗,克唑替尼(Xalkori®) ,厄洛替尼,吉非替尼(IRESSA) ,马来酸阿法替尼(Gilotrif®) ,色瑞替尼(LDK378 / Zykadia™) ,雷莫芦单抗(ramucirumab Cyramza®) ,纳武单抗(nivolumab Opdivo®),派姆单抗(pembrolizumab Keytruda®),奥希替尼(osimertinib Tagrisso™),耐西妥珠单抗(necitumumab Portrazza™),艾乐替尼(alectinib Alecensa®),阿特珠单抗(atezolizumab Tecentriq®),布加替尼(brigatinib Alunbrig™),曲美替尼(trametinib Mekinist®),达拉菲尼(dabrafenib Tafinlar®) ),德瓦鲁单抗(durvalumab Imfinzi™),达克替尼(dacomitinib Vizimpro®),劳拉替尼(lorlatinib Lorbrena®),entrectinib ( Rozlytrek™)

乳腺癌:

依维莫司(Afinitor®) ,他莫昔芬(诺瓦得士),托瑞米芬(Fareston®) ,曲妥珠单抗(赫赛汀),氟维司群(FASLODEX) ,阿那曲唑(ARIMIDEX) ,依西美坦(Aromasin®) ,拉帕替尼(TYKERB) ,来曲唑(Femara®),帕妥珠单抗(Perjeta®),ado-trastuzumab emtansine(Kadcyla®),帕博西尼(palbociclib Ibrance®),瑞博西尼(ribociclib Kisqali®),马来酸来那替尼(Nerlynx™),玻马西尼(abemaciclib Verzenio™),奥拉帕尼(olaparib Lynparza™) ),阿特珠单抗(atezolizumab Tecentriq®), FAM-曲妥珠单抗deruxtecan-nxki(Enhertu®)

结直肠癌:

西妥昔单抗(爱必妥),帕尼单抗(Vectibix®) ,贝伐单抗,ZIV-阿柏西普(Zaltrap®) ,瑞戈菲尼(Stivarga®) ,雷莫芦单抗(Cyramza®) ,nivolumab(Opdivo®) ,易普利姆玛(Yervoy ®)

膀胱癌:

Atezolizumab(Tecentriq®) ,nivolumab(Opdivo®) ,durvalumab(Imfinzi™) ,avelumab(Bavencio®) , pembrolizumab(Keytruda®) ,erdafitinib(Balversa™) ,enfortumab vedotin-ejfv(Padcev ™)

脑瘤:

贝伐单抗(Avastin®),依维莫司(Afinitor®)

宫颈癌:

贝伐单抗(Avastin®),派姆单抗(Keytruda®)

食管癌:

曲妥珠单抗(赫赛汀),ramucirumab(Cyramza®) , pembrolizumab(Keytruda®)

肝癌:

索拉非尼(Nexavar®),瑞格非尼(Stivarga®),纳武单抗(nivolumab Opdivo®),乐伐替尼(Lenvima®),派姆单抗(pembrolizumab Keytruda®),卡博替尼(cabozantinib Cabometyx™),雷莫芦单抗(ramucirumab Cyramza®)

胰腺癌:

厄洛替尼(Tarceva®),依维莫司(Afinitor®),舒尼替尼(Sutent®),奥拉帕尼(Lynparza™)


头颈癌:

西妥昔单抗(Erbitux®), 派姆单抗(Keytruda®),纳武单抗(Opdivo®)

胃肠间质瘤:

甲磺酸伊马替尼(Gleevec®),舒尼替尼(Sutent®),瑞格菲尼(Stivarga®),avapritinib(Ayvakit™)

神经内分泌癌:

醋酸兰瑞肽(Somatuline®Depot),巴文西亚(avelumab Bavencio®),lu 177-dotatate(Lutathera®),iobenguane I 131(Azedra®)

肾癌:

贝伐单抗(Bevacizumab Avastin®),索拉非尼(Nexavar®),舒尼替尼(Sutent®),帕唑帕尼(Votrient®),替西罗莫斯(temsirolimus Torisel®),依维莫司(Afinitor®),阿西替尼(Inlyta®),纳武单抗(nivolumab Opdivo®), 卡博替尼(Cabometyx™) ,乐伐替尼(lenvatinib Lenvima®) ,易普利姆玛(Yervoy®) ,派姆单抗(pembrolizumab Keytruda®) ,巴文西亚(avelumab Bavencio®)

胃癌:

派姆单抗(Keytruda®), 曲妥珠单抗(Herceptin®),雷莫芦单抗(Cyramza®)

子宫内膜癌:

Pembrolizumab(Keytruda®),lenvatinib mesylate(Lenvima®)

卵巢上皮癌/输卵管癌/原发性腹膜癌:

贝伐单抗(Bevacizumab Avastin®),奥拉帕尼(olaparib Lynparza™),rucaparib camsylate(Rubraca™),尼拉帕尼(Zejula™)

神经母细胞瘤:

Dinutuximab(Unituxin™)

软组织肉瘤:

帕唑帕尼(Pazopanib Votrient®), alitretinoin(Panretin®)


皮肤癌:

Vismodegib(Erivedge®),sonidegib(Odomzo®),ipilimumab(Yervoy®),vemurafenib(Zelboraf®),trametinib(Mekinist®),dabrafenib(Tafinlar®),pembrolizumab(Keytruda®),nivolumab(Opdivo®,cobimetinib(Cotellic™),aletretinoin(Panretin® ),avelumab(Bavencio®),encorafenib(Braftovi™),binimetinib(Mektovi®),cemiplimab-rwlc(Libtayo®)

前列腺癌:

卡巴他赛(Jevtana®),恩杂鲁胺(Xtandi®),醋酸阿比特龙(Zytiga®),Xofigo®,apalutamide(Erleada™),达洛鲁胺(Nubeqa®)

甲状腺癌:

卡博替尼(Cometriq®) ,凡德他尼(Caprelsa®) ,索拉非尼(多吉美),lenvatinib甲磺酸酯(Lenvima®) , trametinib(Mekinist®) ,dabrafenib(Tafinlar®)

白血病:

维甲酸(Vesanoid®),甲磺酸伊马替尼(Gleevec®),达沙替尼(Sprycel®),尼洛替尼(Tasigna),波舒替尼(Bosulif®),利妥昔单抗(Rituxan®),阿仑单抗(Campath®),ofatumumab(Arz,奥比妥珠单抗(Gazyva®),依鲁替尼(Imbruvica®),依德拉西布(Zydelig®),blinatumomab(Blincyto®),venetoclax(Venclexta™),盐酸ponatinib(Iclusig®),midostaurin(Rydapthib®),依那西德,inotuzumab奥佐米星(Besponsa®) ,tisagenlecleucel(Kymriah®) ,吉妥珠单抗奥佐米星(米罗™) ,利妥昔单抗和人透明质酸酶(利妥昔单抗Hycela™) ,ivosidenib(Tibsovo®) ,duvelisib(Copiktra™) ,moxetumomab pasudotox-tdfk(Lumoxiti™),马来酸格拉斯德布(Daurismo™),吉特利替尼(Xospata®),塔格霍夫USP-erzs(Elzonris™), acalabrutinib(Calquence®)

骨巨细胞瘤:

Denosumab(Xgeva®)

微卫星不稳定性高或错配修复缺陷的实体瘤:

派姆单抗(Keytruda®)

带有NTRK基因融合的实体瘤:

拉罗替尼(Vitrakvi®),恩替替尼( Rozlytrek™)


九,哪些靶向药不需要做基因检测?

国家卫健委之前颁布的《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2018 年版)》,明确指出:抗肿瘤药物临床应用需在病理组织学确诊后或基因检测后方可使用。其中也罗列了不需要癌症基因检测的常用的小分子靶向药物和大分子单克隆抗体类药物,如下:

贝伐珠单抗

重组人血管内皮抑制素

盐酸安罗替尼

依维莫斯

雷莫芦单抗

阿帕替尼

瑞格菲尼

舒尼替尼

依维莫斯

索拉菲尼

乐伐替尼

替西罗莫斯

帕唑帕尼

阿昔替尼

十,什么时期接受靶向治疗最好?

前文提到了,有时,靶向治疗是癌症确诊后的首选治疗方案,而有时,靶向治疗是作为放化疗无效,已经没有更好治疗方法时的最后尝试。最佳的选择时间,需要有经验的临床医生根据基因检测报告和患者自身的情况判断。

药物选择是个复杂的决定,需要考虑病情,患者状态,疗效,副作用,经济,医保等综合因素。总之,好药不一定要留到最后用,就像热菜不一定留到最后吃。科学使用药物,让患者活得更久,活得更好,和肿瘤长期共存,才是我们的终极目标。


        武汉纽斯特生物科技有限公司(Wuhan NewEast Biotechonology Co.Ltd),系美国知名生命科学试剂供应商美国NewEastBio在中国的子公司。公司位于武汉东湖高新技术开发区光谷生物城. 美国NewEastBio专注于生命科学和生物技术领域,主要产品有抗体、小分子、ELISA试剂盒、蛋白等,与世界著名高校和研究所、世界大制药公司、生物科技公司和医院等客户建立了长期稳定的合作关系,产品销往全球。

       公司经过多年的努力成功的研发了一系列Braf 不同突变位点的抗体如 Braf(v600e),  Braf(v600D),  Braf(v600k)   Braf(v600R) , Braf(v600A) ,Braf(G469E)

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